의약품 품목변경허가 보고서

접수일자		2025-01-23	접수번호	20250014773
변경신청사항		효능·효과, 용법·용량, 사용상의 주의사항 변경
신 청 인 (회사명)		한국애보트(유)
제 품 명		아카리작스12SQ집먼지진드기 설하정
주성분명 (원료의약품등록 번호)		집먼지진드기정제추출물(Der pte) 집먼지진드기정제추출물(Der far)
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		1정(27.70 밀리그램) 중 집먼지진드기정제추출물(Der pte)(별규) 6 SQ-HDM 집먼지진드기정제추출물(Der far)(별규) 6 SQ-HDM
기 허가사항	허가일자	2018.01.02.
	효능·효과	성인 및 만12세 이상 소아에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염의 치료 성인에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 알레르기성 천식의 치료
	용법·용량	만12세 이상 소아 및 성인 : 1일 1회 설하투여 이 약을 처음 투여할 때에는, 알레르기 질환에 대한 경험이 있는 의사의 감독 하에서 투여를 권장하며, 모든 즉각적인 이상반응에 대해 논의하고 가능한 처치를 할 수 있도록 최소 30분 동안 환자를 관찰하기를 권장한다. 이 약은 경구용 동결건조제형이므로 블리스터 개봉 이후 즉시 마른 손가락을 이용하여 혀 밑에 넣는다. 약 1분간 삼키지 않아야 하며, 이 약 투여 후 5분간 음식이나 음료를 섭취하지 않아야 한다. 만약 환자가 이 약 투여를 7일까지 중단하였다면, 환자는 투약을 재개할 수 있다. 만약 7일을 초과하여 투약을 중단하였다면, 재투여 전에 의사와 상의하는 것을 권장한다. 이 약의 18개월 이상 투여에 대한 안전성·유효성이 입증되지 않았다.
변경 허가사항	변경허가일자	2025.04.
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		미국(2017.03.), 프랑스(2016.01.)
허가부서		의약품허가총괄과	허가담당자	박민정 심사원, 이인선 사무관, 김영주 과장
심사부서		종양항생약품과 의약품안전평가과	심사담당자	(안유-종양) 최유정 심사원, 송현 연구관, 안미령 과장 (RMP) 김보라 심사원, 박선임 사무관, 최희정 과장
GMP* 평가부서		해당사항 없음	GMP 담당자	해당사항 없음

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 변경허가사항

○ 효능·효과

5세 이상의 소아 및 성인에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염의 치료

성인에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 알레르기성 천식의 치료

○ 용법·용량

1일 1회 1정 설하투여

이 약을 처음 투여할 때에는, 알레르기 질환에 대한 경험이 있는 의사의 감독 하에서 투여를 권장하며, 모든 즉각적인 이상반응에 대해 논의하고 가능한 처치를 할 수 있도록 최소 30분 동안 환자를 관찰하기를 권장한다.

이 약은 동결건조 설하정이므로 블리스터 개봉 후 즉시 마른 손가락을 이용하여 혀 밑에 넣고, 약 1분간 삼키지 않아야 하며, 이 약 투여 후 5분간 음식이나 음료를 섭취하지 않아야 한다.

만일 환자가 이 약의 투여를 중단한 기간이 7일 이하라면 환자는 투약을 재개할 수 있다. 그러나, 이 약의 투약중단 기간이 7일을 초과하는 경우, 투여를 재개하기 전에 의사와 상의하는 것을 권장한다.

이 약의 18개월 이상 투여에 대한 안전성·유효성이 입증되지 않았다.

○ 사용상의 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약의 구성 성분에 과민성이있는 환자

2) 치료 시작 시에 적절한 약물 치료에도 불구하고FEV1(Forced expiratory volume during1 sec, 1초간 강제호기량)가 예측 수치의 70% 미만인 환자

3) 최근 3개월 내 중증 천식의 악화를 경험한 환자

4) 급성 호흡기계 감염을 겪고 있는 천식환자의 경우는 감염치료가 완료될 때까지 이 약으로 치료하는 것을 연기해야 한다.

5) 활동성이거나 잘 조절되지 않는 자가 면역 질환, 면역 결함, 면역결핍, 면역억제 환자 및 이 약 치료와 관련이 있는 악성 종양 환자

6) 급성 중증 구강 염증 혹은 구강에 상처가 있는 환자

7) 임부 또는 임신했을 가능성이 있는 여성, 수유중인 여성

2. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것

1) 삼환계 항우울제 및 모노아민산화효소저해제(MAOIs) 투여 환자

2) 호산구성 식도염 병력이 있는 환자

3. 이상반응

이 약을 투여한 환자는 주로 처음 며칠동안 경증에서 중등도의 국소 알레르기 반응을 경험하며 지속적인 치료(1~3개월)동안 진정된다. 대부분의 경우, 이상반응은 이 약 투여 당일, 투약 후 5분 이내에 시작되고 몇 분에서 몇 시간 후에 완화될 것으로 예상한다. 더 중증의 구인두 알레르기 반응이 일어날 수 있다.

천식 증상의 중증의 급성 악화에 대한 별도의 사례가 보고된 바 있다. 알려진 위험인자를 가진 환자는 이 약으로 치료를 시작해서는 안된다.

다음 표는 집먼지 진드기 알레르기성 비염 및/또는 알레르기성 천식 성인 및 12세 이상 소아 환자에서 이 약으로 실시한 위약 대조 임상 연구 및/또는 자발적 보고로부터의보고된 이상반응이다.

분류	매우 흔하게 ≥1/10	흔하게 ≥ 1/100, < 1/10	흔하지 않게 ≥1/1,000, < 1/100	드물게 (≥1/10,000, <1/1,000
감염 및 기생충 감염	비인두염	기관지염, 인두염,비염, 부비동염	후두염
면역계 장애			아나필락시스 반응
신경계		미각 이상	어지러움, 감각이상
눈 장애		눈 소양증	알레르기성 결막염
귀 및 미로 장애	귀가려움증		귀 불편감
심장 장애			두근거림
호흡기, 흉곽및 종격장애	인후자극	천식, 기침#, 발성장애, 호흡곤란, 구인두 통증, 인두 부종	코 막힘, 코불편감, 코 부종, 인두 홍반, 콧물, 재채기, 인후 긴장, 편도 비대	후두 부종, 비폐색, 기관 부종
위장관 장애	입술부종,입 부종, 구강 소양증	복통, 설사,연하곤란, 소화불량, 위식도역류질환,설통, 설염, 입술 소양증, 입 궤양 형성, 구강 통증, 혀 소양증, 구역, 구강 불편감, 구강점막홍반, 구강 지각이상, 구내염, 혀 부종, 구토	입 건조, 입술통증, 입술 궤양, 식도 자극감, 구강점막물집, 타액선비대, 타액과다분비	호산구성 식도염
피부 및 피하조직 장애		소양증, 두드러기	홍반	혈관 부종
전신 장애 및 투여부위 병태		흉부 불편감, 피로	병감(권태), 이물감

#임상시험에서 기침은 이 약과 위약에서 비슷한 빈도로 관찰되었다.

환자가 이 약 투여로 인하여 주요한 이상반응을 경험하면 항알레르기 약물치료를 고려하여야 한다.

아나필락시스를 포함한 전신 알레르기 반응의 사례가 시판 후에 보고되었다. 따라서 이 약의 첫 투여 시 의사가 감독하는 것은 중요한 예방조치가 될 수 있다. 단, 첫 투여 이후의 투여에서도 심각한 전신 알레르기 반응이 발생한 사례도 있었다.

천식 증상의 급성 악화 및 중증 전신 알레르기 반응, 혈관부종, 삼키기 곤란함, 호흡 곤란, 목소리 변화, 저혈압 또는 인후의 팽만감과 같은 이상반응의 경우, 즉시 의사와 상의하여야 한다. 이 약의 투약 직후 호흡 고통을 동반한 고혈압 위기가 보고되었다.

이러한 경우 치료는 영구적으로 중단하거나 혹은 의사의 별도 지시가 있을 때까지 중단하여야 한다.

소아 임상에 관한 정보

12-17세: 해당 연령대에서 보고된 이상반응은 성인과 빈도, 유형 및 중증도가 유사했다.

5-11세: 전반적으로 이 약으로 치료받은 소아의 안전성 프로파일은 성인에서 관찰된 것과 유사했다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도 였으며 성인과 비교하여 소아에서 유사한 빈도 범주로 나타났다. 천식이 있는 소아의 전반적인 안전성 프로파일은 천식이 없는 소아와 유사했다. 소아 환자에서 이 약의 안전성 프로파일은 주로 이중 맹검, 위약 대조, 다국적 임상 시험의 데이터를 기반으로 하며, 치료 첫 28일 동안 사전 정의된 국소 이상반응에 대한 적극적인 정보 수집이 이루어졌다.

다음의 이상반응은 성인 및 청소년 연구에 비해 소아 연구에서 더 높은 빈도로 관찰되었다.

복통, 설사, 미각 이상, 설통, 입 궤양 형성, 구역, 인두 부종 및 혀 부종은 매우 흔한(≥1/10) 빈도 범주에 속했다. 이 모든 이상반응은 사전에 정의되어 적극적으로 정보를 수집한 이상반응에 해당하였다.

알레르기성 결막염 증상은 흔한(≥1/100 ~ <1/10) 빈도로 보고되었다.

혈관 부종 및 호산구성 식도염은 흔하지 않은(≥1/1,000 ~ <1/100) 빈도로 보고되었다.

5세 미만: 5세 미만 소아에 대한 치료 데이터는 없다.

4. 일반적 주의

1) 천식: 천식은 중증 전신 알레르기 반응의 알려진 위험인자이다. 이 약은 급성 천식 악화를 치료하는 데 투여하지 않는다. 급성 천식 악화의 경우, 속효성 기관지확장제를 사용하여야 한다. 만약 속효성 기관지 확장제의 효과가 나타나지 않거나 흡입제가 평소보다 더 필요하다면, 의학적인 주의가 필요하다. 환자에게 천식 상태가 갑자기 악화하는 경우 즉시 의학적인 조치가 필요함에 대해 알려주어야 한다.

이 약은 기존의 천식 약물 치료에 보조요법으로 사용하여야 하며, 대체제가 아니다. 이 약으로 치료를 시작한 후 천식 조절제의 갑작스런 중단은 권장되지 않는다. 천식 조절제를 감량하고자 할 때에는 천식 관리지침에 따라 의사의 감독 하에서 점진적으로 시행해야 한다.

2) 중증 전신 알레르기 반응: 중증 전신 알레르기 반응, 중증 천식 악화, 혈관부종, 삼키기 곤란함, 숨쉬기 곤란함, 목소리 변화, 저혈압 혹은 목의 답답함을 느끼는 즉시 치료를 중단하여야 하며, 의사와 상담해야 한다. 전신적 증상의 시작은 홍조, 가려움증, 작열감, 전반적인 불편함, 짜증이나 불안감을 포함할 수 있다.

중증 전신 알레르기성 반응 치료를 위한 하나의 방법은 아드레날린 투여이다. 아드레날린의 효과는 치명적 결과를 초래할 수 있는 삼환계 항우울제, 모노아민효소 억제제(MAOIs) 및/또는 COMT저해제로 치료받는 환자에서 강화될 수 있다. 아드레날린의 효과는 베타 차단제로 치료받는 환자에서는 감소할 수 있다.

심장질환 환자는 전신 알레르기 반응이 발생되면 위해성이 증가될 수 있다. 심장질환 환자의 치료 경험은 제한적이다.

이는 알레르기 면역요법을 시작하기에 앞서 고려되어야 한다.

이전에 피하 집진드기 면역요법에 전신 알레르기 반응이 있었던 환자에서 이 약의 개시는 주의깊게 고려되어야 하며, 잠재적인 반응을 치료할 수 있는 방법이 있어야 한다. 이는 잔디꽃가루 면역요법에서 해당하는 설하정의 시판 후 경험에 근거한 것인데, 이 설하정에는 이전에 피하 잔디꽃가루 면역요법에 전신 알레르기 반응을 경험한 환자에서 중증의 전신반응 위험이 증가할 수 있다고 명시되어 있다.

3) 구강 염증: 중증 구강염증 환자(예. 구강 편평태선, 구강 궤양 혹은 아구창), 구강 상처, 발치를 포함하는 구강 수술 후, 또는 치아손실 후 이 약 투여는 연기되어야 하며 구강 상태의 치유를 위해 진행 중인 치료를 일시적으로 중단하여야 한다.

4) 국소 알레르기 반응: 이 약 투여시, 환자는 알레르기 증상을 일으킬 수 있는 항원에 노출된다. 따라서, 국소 알레르기 반응이 투여 기간 동안 일어날 수 있다. 이러한 반응은 주로 경증에서 중등도이지만, 더 중증의 구인두 반응이 일어날 수 있다. 만약 환자가 투여로 인한 주요한 국소 이상 반응을 경험한다면 항알레르기 약물(예. 항히스타민제)의 투여가 고려되어야 한다.

5) 호산구성 식도염: 이 약 투여와 관련하여 호산구성 식도염사례가보고되었다. 연하곤란 혹은 소화불량과 같은 중증 혹은 지속적인 위식도 증상이 있는 환자의 경우, 이 약을 중단하고 의학적 평가를 받아야 한다.

6) 자가면역질환관해: 자가면역질환이 관해 중인 환자에서 알레르기 면역요법을 실시한 제한적 경험이 있다. 따라서 이 약은 이러한 환자에게 주의해서 처방되어야 한다.

7) 음식 알레르기: 이 약은 미량의 생선 단백질을 포함할 수 있다. 생선 알레르기가 있는 환자에서 알레르기 반응이 상승할 위험성이 있다는 자료는 없다.

8) 운전 및 기계 조작에의 영향: 이 약으로 인한 운전 및 기계 조작에의 영향은 없거나 무시할 정도이다.

5. 상호작용

사람을 대상으로 한 상호작용 연구는 없으며, 어떤 잠재적인 약물 상호작용도 모든 출처의 자료에서 확인된 바 없다. 증상에 대한 항알레르기 치료를 병용 시에 환자의 면역요법에 대한 내성을 증가시킬 수 있으며, 이는 약물 치료 중단 시 고려되어야 한다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부를 대상으로 이 약 투여에 대한 안전성이 확립되지 않았다. 임부 또는 임신했을 가능성이 있는 여성에게 이 약을 투여하지 않는다.

2) 수유 중 이 약 투여의 안전성은 확립되지 않았다. 수유 중인 경우, 이 약 투여를 중단하거나 수유를 중단한다.

7. 소아에 대한 투여

5세 미만 소아에서 안전성•유효성은 확립되지 않았다.

8. 과량 투여 시의 조치

집먼지 진드기로 인한 알레르기가 있는 성인 환자의 1상 연구에서 32 SQ-HDM 까지 투여하였다. 1상 임상연구에서 집먼지 진드기 알레르기 성인환자들은 32 SQ-HDM 용량까지 노출되었다. 5-17세 소아에서 1일 권장 용량인 12 SQ-HDM를 초과한 노출에 관한 자료는 없다.

만약 권장 일일 용량보다 과량 투여시, 전신 알레르기 반응 혹은 중증 국소 알레르기 반응과 같은 이상반응의 위험성이 증가할 수 있다. 혈관부종, 삼키기 곤란함, 호흡 곤란, 목소리 변화 혹은 인후의 팽만감과 같은 중증 반응의 경우, 즉각적인 의학적 평가가 요구된다. 이러한 반응은 관련된 대증요법으로 치료해야한다.

9. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 따른 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 보관한다. 끝.

1.3 허가조건

○ (위해성 관리계획) ‘의약품의 품목허가·신고 심사 규정’ 제7조의2 제1항제2호에 따른 위해성관리계획 제출 대상

1.4 중앙약사심의위원회 자문 결과

○ 해당사항 없음

1.5 사전검토

○ 해당사항 없음

1.6 검토이력

구 분	품목변경허가	안전성·유효성 관련 자료
신청일자	2025.01.23.	-
보완요청일자	-	-
보완접수일자	-	-
최종처리일자	2025.04.18.	2025.03.27.

[붙임 1] 안전성·유효성 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식품의약품안전처고시) 제25조제2항제7호

○ 제출자료 목록

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

6. 임상시험성적에 관한 자료

7. 외국의 사용현황 등에 관한 자료

[심사자 종합의견]

• 동 건은 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염 치료의 소아 연령을 확대(5세 이상)하기 위한 변경허가 신청 건임.

• 동 건에서 제출된 임상시험 MT-12는 천식을 동반하거나 동반하지 않은 중등증 또는 중증의 결막염을 동반하거나 동반하지 않는 알레르기성 비염(AR/C)이 있는 소아(5~11세)에서 12 SQ-HDM의 안전성 및 유효성을 위약과 비교한 3상 임상시험임.

<유효성>

- 1차 유효성 평가변수(치료 기간의 마지막 8주 동안 평균 일일 TCRS)에서 위약 대비 통계적으로 유의한 차이를 입증하였음(위약 대비 상대 감소 22.0%(95% CI 12.0 31.1%, p<0.0001).

- 또한, 주요 2차 유효성 평가변수인 평균 비염 DSS, 평균 비염 DMS, 평균 일일 비결막염 TCS에서도 위약 대비 12 SQ-HDM 투여 시 통계적으로 유의한 차이를 입증하였음.

- 천식이 있거나 없는 시험대상자 모두에서 1차 및 주요 2차 평가변수에 대해 위약 대비 12 SQ-HDM 투여 시 통계적으로 유의한 치료효과를 보였으며(천식이 없는 시험대상자에서의 비염 DMS은 제외), 베이스라인 알레르기 민감화 상태별 유효성 평가에서도 단일항원 감작 또는 다항원 감작 시험대상자 모두에서 TCRS에 대해 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였음.

<안전성>

- 핵심임상시험인 MT-12(5~11세)와 알레르기 천식 환자를 대상으로 한 MT-11(5~17세) 시험 결과를 포함한 통합 안전성 분석 결과 보고된 치료 관련 TEAE는 대부분 경증 또는 중등증이었고 중대한 치료 관련 TEAE는 호산구성 식도염 1건(MT-11)만 보고되었음. 전반적인 안전성 프로파일은 유사하였으며 기 허가시 제출된 임상시험자료들과 비교 시 성인, 청소년 대비 소아(5-11세)에서 더 높게 보고된 이상반응은 복통, 설사, 미각 이상 등이었고 해당 내용을 사용상의 주의사항 중 이상반응 항에 반영하였음.

• 상기 안전성 및 유효성 검토 결과를 종합할 때, 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염 치료에 5세 이상 소아에서 유효성 및 안전성이 확인된 바, 신청 사항은 인정 가능함.

[약어 및 정의]

AA	Allergic asthma
AIT	Allergen immunotherapy
AR	Allergic rhinitis
AR/C	Allergic rhinitis with or without conjunctivitis
D. farinae	Dermatophagoides farinae
D. pteronyssinus	Dermatophagoides pteronyssinus
DMS	Daily medication score
DSS	Daily symptom score
EoE	Eosinophilic oesophagitis
ESI	Event of special interest
TCRS	Total combined rhinitis score
TCS	Total combined score

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class): 기타의 알레르기용약(149)

• 약리작용 기전: 집먼지진드기로 인한 호흡기 알러지 질환의 치료를 위해 알러젠을 이용한 알러지면역요법. 집먼지진드기 설하정의 치료는 집먼지 진드기에 특이적인 lgG4의 상승을 유도하고 집먼지진드기 알러젠의 결합에 대해 lgE와 경쟁하는 전신 항체 반응 유도(지속적인 알러젠 추출물에 노출시켜 알러젠에 대한 내성을 향상시킴)

• 약물의 간단한 설명: HDM(집먼지진드기) SLIT(설하정)정은 아메리카 집먼지진드기(Dermatophagoides farinae)와 유럽 집먼지진드기(Dermatophagoides pteronyssinus)로부터 추출한 알러젠의 표준함량 (1:1 혼합물)을 함유한 경구용 동결건조제형

1.2. 기원 및 개발경위

• 첫 품목허가는 2015년 9월 23일 덴마크에서 득하였고 다수의 유럽 국가, 한국 및 일본에서 품목허가를 득하였음.

• 기허가된 효능효과 중 ‘성인 및 만12세 이상 소아에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염의 치료에 대해 5-11세 연령을 확대하고자 하였음.

• 신청한 효능효과에 대해 유럽 내 상호인정 및 분산형 절차에 따라 독일을 참조국으로 하여 유럽 내 다수 국가 허가 받았음.

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

• 해당 없음

3. 안정성에 관한 자료

• 해당 없음

4. 독성에 관한 자료

• 해당 없음

5. 약리작용에 관한 자료

• 해당 없음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• TOC: 제출(유럽 허가 신청 시 제출 CTD 문서, 덴마크 공증, 2024.11.01.)

6.2. 임상시험자료집 개요

• 임상시험성적에 관한 자료: 총 2건[MT-12(핵심), MT-11]

- MT-11은 불충분하게 조절되는 천식 및 천식 악화 과거력이 있는 소아 대상 임상시험(5세~17세)으로 안전성 분석에만 포함되었음

6.3. 생물약제학시험

• 해당 없음

6.4. 임상약리시험

• 해당 없음

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

• 신청 적응증을 입증하는 핵심 임상시험은 총 1편임

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

단계

임상시험 (번호)

디자인

대상 환자

투여 용량 및 일정

평가항목

결과

§ Efficacy & Safety

A one-year placebo-controlled phase III trial evaluating the efficacy and safety of the house dust mite (HDM) SLIT-tablet in children (5-11 years of age) with HDM allergic rhinitis/rhinoconjunctivitis with or without asthma

3상

MT-12

DCO: 23.05.25.

다국가, 위약대조, 평행군, 이중눈가림,  무작위배정 (1:1)

천식을 동반하거나 동반하지 않은 HDM AR/C가 있는 소아(5-11세)

*유럽, 북아메리카

무작위배정 1458명

:시험군 727명, 위약군 731명

12 SQ-HDM, 약 12개월

1차: 평균 일일 TCRS

주요 2차: 평균 비염 DSS, 평균 비염 DMS, 평균 일일 TCS

[유효성]

[안전성]

시험약 관련 TEAE의 대부분은 경증(74.6%)이었으며 모두 중대하지 않았고 대부분은 회복되었음.

치료 중단으로 이어진 TEAE는 주로 국소 반응이었으며 1건은 중증(입술 종창)이었으나 치료 종료 시점까지 해결되었음.

• 임상시험 설계

- 스크리닝 기간, 베이스라인 기간, 치료 시작 및 유지 기간(치료 8주 및 16주 후 2주 유효성 평가 기간 포함), 치료 마지막 8주 동안의 1차 유효성 평가 기간

• 임상시험의약품의 투여군, 방법 및 기간

- 대조약 및 시험약 1일 1회 1정 설하투여

• 주요 선정기준

- 무작위배정 당시 5–11세

- 스크리닝 방문 전 1년 동안 알레르기 약물요법을 받았음에도 불구하고 AR 증상이 있고 최소 1년 동안 HDM에 노출되었을 때 HDM AR/C의 임상적 과거력.

- 베이스라인 기간의 마지막 14일 중 적어도 8일 동안 최소 6점의 비염 DSS 또는 1개 중증 증상이 있는 최소 5점의 비염 DSS(증상 점수의 개요는 Table 2 참조)

- 베이스라인 기간의 마지막 14일 중 적어도 8일 동안 HDM AR 치료를 위해 AR 구제약물 사용

- D.farinae 또는 D.pteronyssinus에 대해 양성 피부단자검사(각각 북아메리카 및 유럽 시험대상자에 대해 팽진 크기≥ 5mm 및≥3mm)

- 스크리닝에서 양성D. farinae 또는 D.pteronyssinus 특이적 IgE 항체(≥3등급,≥3.5kU/L)

- 무작위배정 당시에 FEV1≥ 70%의 예측값으로 평가된 또는 현지 요구사항에 따른 폐 기능

• 주요 제외기준

무작위배정 전 마지막 3개월 이내에 매일 고용량 ICS 사용을 요하는 천식 또는 응급치료, 입원 또는 전신 코르티코스테로이드 치료를 초래한 천식의 임상적 악화

시험자의 의견으로 안전성 우려를 증가시킬 수 있는 전신 알레르기 반응 관련 과거력

• 일차 목적

1차 유효성 평가 기간 동안의 평균 일일 TCRS에 기반하여 소아(5~11세)의 HDM AR/C 치료에서 12 SQ-HDM의 유효성 입증

* TCRS: 비염 DSS(daily symptom score)와 비염 DMS(daily medication score)의 합 (총 0~24점)

• 결과

<1차 유효성>

- 12 SQ-HDM 치료는 위약과 비교해 1차 유효성 평가 기간 동안 TCRS의 22.0% 상대 감소 및 이에 상응하는 1.0의 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련있는 절대 감소를 보임.

<1차 유효성 평가 기간 동안의 평균 일일 TCRS에 대한 1차 분석(FAS)>

	NFAS	nobs	보정평균(SE)	추정치(95% CI)	p-값
위약	731	706	4.4(0.3)
12SQ-HDM	727	693	3.4(0.3)
위약 - 12SQ-HDM				1.0[0.5; 1.4]	<.0001
(위약 – 12SQ-HDM)/위약(%)				22.0[12.0;31.1]
CI : 신뢰구간, SE : 표준오차, TCRS : 총 통합 비염 점수 NFAS : FAS(전체분석대상군)에서 시험대상자수, nobs : 분석에 기여한 관찰사항이 있는 시험대상자수

- HDM AR/C (MT-06, P001, TO-203-3-2)가 있는 성인(18세 이상) 또는 청소년/성인(12세 이상)을 대상으로 한 3건의 3상 임상시험에서 얻은 자료를 바탕으로 연령군 및 지역별로도 유효성을 평가한 결과, MT-12 1차 유효성 결과는 성인 또는 청소년/성인을 포함하고 유럽, 북아메리카 및 일본에서 실시된 이전 3상 AR/C 시험(MT-06, P001, TO-203-3-2)의 유효성 결과와 일관되었음.

<M-12, M-06, P001, TO-203-3-2; 연령균별 평균 TCRS에 대한 유효성 결과(관찰된 증례 분석)>

	시험	보정평균(SE/95% CI)		절대 치료차이 (95% CI)	상대 치료차이(%) (95% CI)	p-값
		위약	12SQ-HDM
소아 (5-11)	MT-12	4.4 [0.3]	3.4[0.3]	1.0[0.5;1.4]	22.0[12.0;31.1]	<.0001
청소년(12-17)	P001	4.13 [3.85;4.95]	3.12[2.50;3.82 ]	1.00[0.03;1.97]	24.3[1.01;42.3]	0.0436
	TO-203-3-2	5.07 [4.35;5.84 ]	4.11[3.48; 4.79]	0.96[0.06;1.86]	18.9[1.34;33.5]	0.0372
성인(≥18)	P001	4.75 [4.40;5.10 ]	4.05[3.73;4.39]	0.70[0.25;1.14]	14.7[5.55;22.9]	0.0022
	TO-203-3-2	5.20 [4.70;5.73]	4.16[3.70;4.65]	1.04[0.43;1.65]	20.0[8.7;30.0]	0.0010
	MT-06	6.76 [5.94;7.63 ]	5.53[4.77;6.35 ]	1.22[0.49;1.96]	18.1[7.7;27.6]	0.001
* MT-06: 성인(18~65세, 유럽), P001: 청소년/성인(12세 이상, 북아메리카), TO-203-3-2: 청소년/성인(12~64세), 일본) 절대치료차이 : 위약 – 12SQ-HDM(P001 및 TO-203-3-2에 대한 출처에서는 12SQ-HDM- 위약으로 나타냄) 상대치료차이 : (위약 – 12SQ-HDM)/위약(%) p값 : 절대차이에 기반한 p-값

<주요 2차 유효성>

유효성 발생: 12 SQ-HDM 치료는 치료 8주 후 위약과 비교해 TCRS의 통계적으로 유의한 감소를 가져옴. 감소는 16주 후에도 위약과 비교해 통계적으로 유의하였음.

- 1차 유효성 평가 기간 동안의 평균 비염 DSS, 평균 비염 DMS, 평균 일일 비결막염 TCS

<1차 유효성 평가 기간 동안의 주요 2차 평가변수에 대한 분석(FAS)>

	NFAS	nobs	보정평균(SE)	추정치(95%CI)	p-값
평균 비염 DSS
위약	731	706	1.9(0.1)
12 SQ-HDM	727	693	1.5(0.1)
위약-12 SQ-HDM				0.4 [0.2; 0.6]	<.0001
(위약-12SQ-HDM)/위약(%)				22.2 [12.8; 30.8]
평균 비염 DMS
위약	731	706	1.9(0.2)
12 SQ-HDM	727	693	1.4(0.2)
위약-12 SQ-HDM				0.5 [0.2;0.8]	0.0016
(위약-12SQ-HDM)/위약(%)				25.3[10.5;38.3]
평균 일일 비결막염 TCS
위약	731	706	5.2(0.4)
12 SQ-HDM	727	693	4.0(0.4)
위약-12 SQ-HDM				1.1[0.6;1.7]	<.0001
(위약-12SQ-HDM)/위약(%)				22.2[12.0;31.5]
CI : 신뢰구간, SE : 표준오차, DSS : 일일 약물점수, DMS : 일일증상점수, TCS : 총 통합 점수 NFAS : FAS(전체분석대상군)에서 시험대상자수, nobs : 분석에 기여한 관찰사항이 있는 시험대상자수

<삶의 질>

- 시험 종료 시점에 평가된 PRQLQ 점수로 평가(알레르기성 비결막염의 영향)한 결과, HDM 유도 알레르기 비염 환자에서 시험군과 위약 간에 확립된 최소의 임상적으로 관련 있는 차이는 없었음. 다만, 직접 비교는 어려우나, 0.2의 절대 감소는 성인(MT-06) 또는 청소년 및 성인 시험대상자(P001)에서 관찰된 절대 감소치와 유사함.

<하위군 분석>

⦁베이스라인 천식 상태별 유효성

- MT-12에서 시험대상자의 38%는 베이스라인에서 천식을 동반하였음.

- 하위군 분석은 천식이 있거나 없는 시험대상자 모두에서 1차 및 주요 2차 평가변수에 대한 통계적으로 유의한 12 SQ-HDM 치료 효과를 보여주었고, 유일한 예외는 베이스라인에서 천식이 없는 시험대상자의 비염 DMS였음.

⦁베이스라인 민감화 상태별 유효성

- MT-12에서 시험대상자의 52%는 HDM과 적어도 1가지 다른 알레르기 항원에 민감화되어 있었음(다항원 감작). SQ-HDM 치료 효과에 미치는 민감화 상태(HDM에만 민감화된, 즉 단일항원 감작 또는 다항원 감작)의 영향을 조사하기 위하여, 베이스라인 민감화 상태별 TCRS에 대한 사후 하위군 분석을 수행하였음.

- 하위군 분석은 단일항원 감작 시험대상자와 다항원 감작 시험대상자 모두에서 TCRS에 대하여 위약과 비교했을 때, 통계적으로 유의한 12 SQ-HDM 치료 효과를 보여주었음.

<안전성>

⦁안전성 평가는 주로 핵심임상시험 자료(5-11세; M-12)와 HDM 알레르기성 천식 및 동반 HDM AR/C 일차 진단을 받은 소아와 청소년(5-17세) 대상 임상시험(M-11)에서 얻은 안전성 자료을 기반으로 평가되었음. 또한 기존 임상 개발 프로그램에서 평가된 11건의 임상시험(1~3상) 자료를 통합분석하여 연령군별 하위분석을 실시하였음.

- 소아(5-11세), 청소년(12-17세) 및 성인(18-65세) 간에 안전성 결과는 유사하였음.

⦁TEAE (시험군 vs 위약군)

MT-12: TEAE를 경험한 소아의 전체 비율은 위약보다 12 SQ-HDM에서 약간 더 높았음(87% vs 80%)

MT-11: TEAE를 경험한 소아의 전체 비율은 위약군과 12 SQ-HDM군에서 유사했음(97% vs 96%)

⦁치료관련 TEAE

·MT-12: 시험군 76% vs 위약 54%

- 대부분 경증 또는 중등증이었고 중증 치료 관련 TEAE은 구강 소양증, 귀 가려움증, 상복부 통증, 입술 종창, 설통이었음. 모두 중대하지 않았으며 입술 종창은 치료 중단으로 이어짐, 모두 시험 종료 시점까지 해결되었음. 중대한 치료 관련 TEAE는 보고되지 않았음

·MT-11: 시험군 80% vs 위약 55%

- 대부분 경증 또는 중등증이었으며, 중증 치료 관련 TEAE는 인두 종창, 과민성 사건이었으나 중대하지는 않았음. 두 사건 모두 치료 종료 시점까지 해결되었음. 1건의 중대한 치료 관련 TEAE(호산구성 식도염)가 시험군에서 보고되었음

⦁사망은 보고된 바 없음.

⦁사전 지정된 ESI(Event of special Interest)

(1) 치료 후 발생한 아나필락시스 반응, 아나필락시스 및/또는 전신 알레르기 반응

MT-12에서는 시험군 3건 중 2건(과민성 사건, 흉부 및 복부 두드러기)은 치료와 관련 가능성이 있는 것으로 평가되었으며 MT-11에서는 시험군에서 1건(과민성 사건) 보고되었으며 치료와 관련 가능성이 있는 것으로 평가되었음.

(2) 아드레날린/에피네프린으로 치료받은 TEAE : 보고된 바 없음

(3) 치료 후 발생한 입 또는 목의 중증 국소 종창 또는 부종

- MT-12의 시험군에서 3건(입술 종창), MT-11의 시험군에서 1건(인두 종창) 보고되었으며 치료와 관련 가능성이 있는 것으로 평가되었음.

(4) EoE(호산구성 식도염)

- MT-12에서 보고된 바 없으며 MT-11 시험군에서 1건 보고되었으며 치료와 관련 가능성이 있는 것으로 평가되었음.

⦁소아(5-11세), 청소년(12-17세) 및 성인(18-65세)의 연령군별 하위군 분석을 뒷받침하기 위하여 11건의 임상시험(1~3상) 자료가 제출되어 통합분석되었으며, 연령군별 TEAE, 중증 TEAE에 대한 소아, 청소년, 성인의 안전성 프로파일은 유사하였음.

· 1상: MT-01, MT-03, P008, TO-203-1-1, 2상: MT-02, P003

· 3상: MT-04, MT-06, P001, TO-203-3-1, TO-203-3-2

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies) (신약만 해당)

• 해당 없음

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies) (신약만 해당)

• 해당 없음

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서 (신약만 해당)

• 해당 없음

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6) (신약만 해당)

• 해당 없음

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

• 1차 유효성 평가변수(치료 기간의 마지막 8주 동안 평균 일일 TCRS)에서 위약 대비 통계적으로 유의한 차이를 입증하였음(위약 대비 상대 감소 22.0%(95% CI 12.0 31.1%, p<0.0001).

• 또한, 주요 2차 유효성 평가변수인 평균 비염 DSS, 평균 비염 DMS, 평균 일일 비결막염 TCS에서도 위약 대비 12 SQ-HDM 투여 시 통계적으로 유의한 차이를 입증하였음.

• 천식이 있거나 없는 시험대상자 모두에서 1차 및 주요 2차 평가변수에 대해 위약 대비 12 SQ-HDM 투여 시 통계적으로 유의한 치료효과를 보였으며(천식이 없는 시험대상자에서의 비염 DMS은 제외), 베이스라인 알레르기 민감화 상태별 유효성 평가에서도 단일항원 감작 또는 다항원 감작 시험대상자 모두에서 TCRS에 대해 위약 대비 통계적으로 유의한 개선을 보였음.

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

• 핵심임상시험인 MT-12(5~11세)와 알레르기 천식 환자를 대상으로 한 MT-11(5~17세) 시험 결과를 포함한 통합 안전성 분석 결과 보고된 치료 관련 TEAE는 대부분 경증 또는 중등증이었고 중대한 치료 관련 TEAE는 호산구성 식도염 1건(MT-11)만 보고되었음. 전반적인 안전성 프로파일은 유사하였으며 기 허가시 제출된 임상시험자료들과 비교 시 성인, 청소년 대비 소아(5-11세)에서 더 높게 보고된 이상반응은 복통, 설사, 미각 이상 등이었고 해당 내용을 사용상의 주의사항 중 이상반응 항에 반영하였음.

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6) (신약만 해당)

• 해당 없음

6.6. 가교자료

• 해당 없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

• 상기 안전성 및 유효성 검토 결과를 종합할 때, 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염 치료에 5세 이상 소아에서 임상적으로 유의한 개선을 입증하였으며 기 허가된 성인 및 12세 이상 소아에서 관찰된 안전성 결과와 일관되므로, 신청사항은 인정 가능함.

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• 제출

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

• 해당 없음

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	한국애보트(유)	허가일	2018.01.02.
제품명	아카리작스12SQ집먼지진드기 설하정	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	8.0(2025.02.01.)
주성분 및 함량	이 약 1정 중, 집먼지진드기정제추출물(Der pte)(별규) 6 SQ-HDM, 유럽집먼지진드기 집먼지진드기정제추출물(Der far)(별규) 6 SQ-HDM, 미국집먼지진드기
효능·효과	5세 이상의 소아 및 성인에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 중등도~중증의 알레르기성 비염의 치료 성인에서 약물로 증상이 조절되지 않는 집먼지진드기에 의한 알레르기성 천식의 치료

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
· 호산구성 식도염	· 일반적인 의약품 감시 활동 · 시판 후 조사	· 첨부문서 · 환자용 설명서
2. 중요한 잠재적 위해성
· 없음	-	-
3. 부족정보
· 없음	-	-

* 첨부문서, 환자용 사용설명서, 의·약사 등 전문가용 설명자료, 안전사용보장조치 (해당 의약품을 사용하는 환자에 대한 교육자료, 해당의약품을 진단·처방하는 의사 및 조제·복약지도 하는 약사에 대한 교육자료 등)